È il dicastero della curia romana che collabora più strettamente con il Papa nell'esercizio della sua suprema missione; coordina l'attività degli altri dicasteri e ne assicura l'unità di indirizzo. La Segreteria è presieduta dal Cardinale Segretario di Stato. Si compone di tre sezioni:
1) la Sezione per gli Affari Generali, sotto la direzione del Sostituto, che è Arcivescovo, con l'aiuto dell'Assessore; è organizzata in sezioni linguistiche, e ha altri uffici. Si occupa del servizio quotidiano del Papa, sia nell'interesse della Chiesa universale sia nei rapporti con i dicasteri della Curia romana. È responsabile della redazione dei documenti affidatigli dal Santo Padre. Si occupa degli atti relativi agli appuntamenti e conserva il sigillo di piombo e l'anello del Pescatore. Essa regola la funzione e l'attività dei rappresentanti della Santa Sede, specialmente nei loro rapporti con le Chiese particolari. Si occupa di tutte le questioni relative alle ambasciate presso la Santa Sede. Vigila sugli organi ufficiali di comunicazione della Santa Sede e cura la pubblicazione degli Acta Apostolicae Sedis e dell'Annuario Pontificio;
2) la Sezione per i rapporti con gli Stati, sotto la direzione di un Segretario, con l'assistenza del Sottosegretario. Questa seconda sezione comprende un'assemblea di cardinali e di alcuni vescovi. Il suo compito è quello di curare le relazioni con i governi civili: le relazioni diplomatiche con gli Stati, compresi i concordati o accordi simili; la rappresentanza davanti agli organismi internazionali; in circostanze particolari e in collaborazione con altri dicasteri, la disposizione, la costituzione o la modifica di Chiese particolari; la nomina di vescovi in Paesi che hanno stabilito trattati o accordi di diritto internazionale con la Santa Sede.
3) la Sezione per il Personale Diplomatico della Santa Sede, presieduta dal Delegato delle Rappresentanze Pontificie. Si occupa esclusivamente di questioni relative alle persone che lavorano o si preparano a lavorare nel servizio diplomatico: selezione dei candidati, formazione iniziale e permanente, condizioni di vita e di lavoro, promozioni, congedi, ecc. Lavora in stretta collaborazione con la Sezione Affari Generali (che segue i temi delle Rappresentanze Pontificie) e con la Sezione per i Rapporti con gli Stati (che si occupa degli aspetti politici dell'attività delle Rappresentanze Pontificie). Presiede anche le riunioni per la preparazione delle nomine dei rappresentanti pontifici.
Fonti: CIC cc. 360-361; Cost. Ap. Pastor Bonus art. 39-47; Regolamento Generale della Curia Romana (1999) art. 130; Legge fondamentale dello Stato della Città del Vaticano (26-XI-2000)